Noonan Syndrome: อาการสาเหตุการรักษา

Noonan syndrome (SN) เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมเนื่องจากมีการถ่ายทอดจากพ่อถึงลูกซึ่งเป็นมรดกของ monogenic ที่โดดเด่น autosomal ซึ่งหมายความว่ามีเพียงผู้ปกครองคนเดียวที่มียีนที่ได้รับผลกระทบเด็กสามารถพัฒนาโรคได้ (Atilano, Santomé, Galbis, 2013)

ขอบคุณความก้าวหน้าล่าสุดเราสามารถค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้และยีนอื่น ๆ แคตตาล็อกการวิจัยล่าสุดของนันนันซินโดรมเป็นกลุ่มย่อยภายในขอบเขตกว้าง ๆ ของโรคที่เรียกว่า "ครอบครัวของกลุ่มอาการของโรคหัวใจและหลอดเลือด Neurofibromatosis type 1, cardiofaciocutaneous syndrome หรือ Costello syndrome ก็เป็นส่วนหนึ่งของประเภทนี้เช่นกัน

Jacqueline Noonan เป็นผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจในเด็กที่ตรวจสอบผู้ป่วยจำนวนมากที่เป็นโรคหัวใจพิการ แต่กำเนิด

เขาตีพิมพ์ในปี 2506 "ที่เกี่ยวข้อง - ไม่ใช่โรคหัวใจผิดปกติในเด็กที่มีโรคหัวใจพิการ แต่กำเนิด" ซึ่งเขาอธิบายในรายละเอียดกลุ่มเด็กที่นำเสนอลักษณะใบหน้าฟีโนไทป์ใบหน้าเตี้ยและ malformations ในช่องอกทรวงอกนอกจากปัญหาหัวใจ เด็ก ๆ เหล่านี้ต้องทนทุกข์ทรมานกับสิ่งที่ posteriori เรียกว่า Noonan syndrome

อย่างไรก็ตามครั้งแรกมันถูกเรียกว่า "เทอร์เนอร์ของเพศชาย" คิดว่ามันเป็นซินโดรมเทอร์เนอร์จนกระทั่งพบว่าหลังเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในโครโมโซมเพศ

นักเรียนของ Jacqueline Noonan ดร. John Opitz เริ่มใช้คำว่า "Noonan Syndrome" เมื่อเขาตรวจพบเด็ก ๆ ในลักษณะเดียวกับที่ Noonan เคยอธิบายไว้ในงานของเขา

ดังนั้นในปี 1971 นิกายนี้เริ่มได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ นักวิทยาศาสตร์เริ่มตระหนักถึงความแตกต่างระหว่างความผิดปกตินี้และคู่อื่น ๆ และทำการวินิจฉัยที่แตกต่างกัน

มันมีอยู่แล้วใน 90s เมื่อตรวจพบพื้นที่ของจีโนมที่ดูเหมือนว่ามีอิทธิพลต่อต้นกำเนิดของ Noonan Syndrome ซึ่งอำนวยความสะดวกในการสร้างความแตกต่างในฐานะความผิดปกติโดยไม่ขึ้นกับเงื่อนไขอื่นที่มันสับสน

จากการศึกษาหลายครั้งพบว่าเครื่องหมายในพื้นที่ของโครโมโซม 12 ที่เรียกว่า NS1 และต่อมาก็พบว่าโรคนี้เป็นพันธุกรรมที่ต่างกัน (Atilano, Santomé, Galbis, 2013) ทีละน้อยพวกเขาได้กำหนดยีนที่เกี่ยวข้องมากขึ้นและผลิตภัณฑ์ของพวกเขาซึ่งเชื่อมโยงกับอาการและอาการแสดงที่เราจะอธิบายที่นี่

ความแพร่หลาย

เป็นที่ทราบกันโดยทั่วไปว่ามันปรากฏระหว่าง 1 ใน 1, 000 หรือ 2500 เกิดมีชีวิตอยู่ทั่วโลก มันมีผลต่อทั้งสองเพศเท่ากัน (McGovern, 2015)

ตาม Ballesta-Martínez (2010), สัดส่วนของกรณีของ Noonan ซินโดรมยังไม่ทราบอย่างไรก็ตามคดีครอบครัวได้รับการบันทึกไว้ระหว่าง 30 และ 75% ในระยะหลังการถ่ายทอดส่วนใหญ่เป็นมารดาในขณะที่การกลายพันธุ์ของการส่งอัลลีลมักเป็นพ่อ

สาเหตุ

กลไกที่อธิบายการโจมตีของโรคนี้ยังไม่เข้าใจ ดูเหมือนว่าจะเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในเส้นทางการส่งสัญญาณของยีน RAS, MEK, RAF และ ERK; ที่มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวนเซลล์

ผู้ป่วย 50% ยังมีการกลายพันธุ์ในยีน PTPN11 ในขณะที่ 13% มีพวกเขาในยีน SOS1 และระหว่าง 5 และ 17% ของกรณีปรากฏในยีน RAF1 โดยทั่วไปการตรวจพบการกลายพันธุ์น้อยกว่าในยีน NRAS, KRAS, BRAF และ MAP2K1 (McGovern, 2015)

การสาธิต

แบบฟอร์มที่แสดงสามารถเปลี่ยนแปลงได้มาก (Ballesta-Martínez, 2010) อาการของโรคนันแนนเริ่มชัดเจนตั้งแต่แรกเกิดแม้ว่าอายุจะมีอิทธิพลต่อฟีโนไทป์บนใบหน้า ดังนั้นจึงเห็นได้ชัดมากขึ้นในวัยเด็กและอ่อนตัวลงอีกครั้งเมื่อถึงวัยผู้ใหญ่ (McGovern, 2015)

- ขนาดเล็ก (มีอยู่ประมาณ 80% ของผู้ป่วย) ซึ่งเห็นได้ชัดเจนมากขึ้นในวัยรุ่น

- โรคหัวใจพิการ แต่กำเนิด: ปรากฏในผู้ป่วย 80% มันเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของทรวงอก, ปอดตีบลิ้นและ cardiomyopathy hypertrophic ท่ามกลางเงื่อนไขอื่น ๆ

- เกี่ยวกับลักษณะทางระบบประสาท, สามารถพบได้ในผู้ป่วยเหล่านี้: ความผิดปกติของการจับกุม, hypotonia หรือเส้นประสาทส่วนปลาย

- ในบางกรณี (ประมาณ 25%) อาจมีการขาดดุลทางปัญญา แม้ว่าโดยทั่วไปแล้วพวกเขามักจะต่ำกว่าค่าเฉลี่ยเล็กน้อยโดยมีคะแนน IQ เท่ากับ 86.1 (โดยเฉลี่ยอยู่ระหว่าง 90 ถึง 110 คะแนน)

- ปัญญาอ่อน

- Craniofacial dysmorphism เช่น hypertelorism (แยกวงโคจรของตามากเกินไป) และสะพานจมูกสูง

- รอยแยกของ Palpebral มีแนวโน้มลดลง

- ปัญหาการประกบของภาษา: ได้รับอิทธิพลจากลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเพดานปาก (ogival เพดานปาก), ปัญหาทางทันตกรรมและการควบคุมลิ้นไม่ดี

- คอสั้นและจีบ

- ตาเหล่และข้อผิดพลาดการหักเหของแสง (ปัญหาสายตาที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบของดวงตาตามแบบฉบับของโรคนี้)

- ตามัวหรือขี้เกียจ

- ความผิดปกติของหูชั้นนอกซึ่งอาจรวมถึงหูชั้นต่ำแผ่นรองหูแบบหมุนหูที่ยื่นออกมาหรือใบหูหนา

- การสูญเสียการได้ยิน

- การดัดแปลงโครงกระดูก (Ballesta Martínez, 2010) ความสามารถในการนำเสนอ scoliosis หรือทรวงอกในกระดูกงูซึ่งอาจทำให้ปอดและหัวใจของแต่ละบุคคลทำงานไม่ถูกต้องและเหนื่อยง่ายขึ้น

- ข้อต่อ Hypermobility มักเกิดขึ้นในมากกว่า 50% ของผู้ที่ได้รับผลกระทบ

- diathesis ตกเลือดหรือง่ายขึ้นสำหรับการมีเลือดออก นำเสนอในประมาณ 55% ของผู้ได้รับผลกระทบ การเปลี่ยนแปลงในการแข็งตัวและการทำงานของเกล็ดเลือดอาจเกิดขึ้นได้ (Ballesta-Martínez, 2010)

- ใน 25% ของผู้ป่วย, Hepatosplenomegaly (ม้ามและตับโต) สามารถเกิดขึ้นได้

- ผลทางสืบพันธุ์: เป็น cryptorchidism ในผู้ชายซึ่งหมายความว่าลูกอัณฑะจะไม่สืบเชื้อสายมาอย่างสมบูรณ์ตลอดการพัฒนา ประมาณ 10% ของผู้ป่วยสามารถเปลี่ยนแปลงในไต

- ปัญหาในผิวหนัง: เป็น Lymphedema ซึ่งผิวหนังอักเสบหรือพับเป็นผลมาจากการสะสมของน้ำเหลืองภายในเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง พวกเขายังนำเสนอใน 67% แผ่นที่โดดเด่นในมือและนิ้วเท้า; หรือ keratosis follicular (ผิวหยาบ) 14% นอกจากนี้ยังสามารถสังเกตเห็นจุด Nevus, lentigines หรือ "café con leche"

- Niemczyk et al เสนอในปี 2558 ว่าสัดส่วนที่สำคัญของเด็กที่มีอาการ Noonan แสดงให้เห็นว่ามีภาวะกลั้นปัสสาวะไม่อยู่ในระหว่างวัน (36.4%) enuresis ออกหากินเวลากลางคืน (27.3%) และอุจจาระมักมากในกาม (11.1%) สิ่งที่ดูเหมือนว่าจะหายไปเมื่อถึงวัยแรกรุ่น

ตรวจพบได้อย่างไร?

สัญญาณเริ่มต้นพื้นฐานคือขนาดของทารกแรกเกิดที่พวกเขามักจะมีขนาดค่อนข้างเล็กกว่าค่าเฉลี่ย อย่างที่เราจะเห็นในภายหลังน้ำหนักอาจสูงขึ้นในบางกรณีเนื่องจากการประกอบของ dysplasia ต่อมน้ำเหลือง (Ballesta-Martínez, 2010)

ขั้นแรกผู้ที่ได้รับผลกระทบจากโรคนี้จะต้องได้รับการประเมินอย่างละเอียดเพื่อพิจารณาการมีอยู่และ / หรือแง่มุมของโรค การตรวจทางระบบประสาทร่างกายและพันธุกรรมอย่างละเอียดเป็นสิ่งจำเป็น แนะนำให้ทำการทดสอบต่อไปนี้:

- ประวัติครอบครัวที่ระมัดระวัง: สำรวจว่ามีกรณีอื่น ๆ ของโรคหัวใจพิการ แต่กำเนิด, ความสูงสั้น, ใบหน้าที่ผิดปกติหรือปัญญาอ่อนในผู้ปกครองหรือพี่น้องของผู้ได้รับผลกระทบ

- การประเมินระดับการพัฒนา: ระบุว่ามีความล่าช้าหรือไม่ มันจะมีประโยชน์ในการผ่านการทดสอบที่ตรวจสอบความฉลาดทางไอคิว (IQ)

- รังสีเอกซ์ของหน้าอกและหลัง

- การประเมินการเต้นของหัวใจด้วยคลื่นไฟฟ้าและ echocardiography: เป็น สิ่งสำคัญที่จะปรึกษาผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจหากสงสัยว่ามีโรคนี้

- การทดสอบจักษุและโสตวิทยา

- อัลตร้าซาวด์ไต

- เรโซแนนซ์แม่เหล็ก ของสมองและปากมดลูกหากมีอาการทางระบบประสาท

- แผงการแข็งตัวของเลือด

- วิธีหนึ่งในการยืนยันการวินิจฉัยสามารถทำได้โดยการ ทดสอบดีเอ็นเอ ของยีนเชิงสาเหตุ

มันควรจะตั้งข้อสังเกตว่ามันไม่ควรจะสับสนกับ: ซินโดรมคอสเตลโล, เทอร์เนอร์ซินโดรม, LEOPARD, ซินโดรมของทารกในครรภ์แอลกอฮอล์, วิลเลียมส์ซินโดรมหรือชะลอการเจริญเติบโต (McGovern, 2015)

ภาวะแทรกซ้อน

- ในระยะก่อนคลอดสิ่งปกติคือไม่มีภาวะแทรกซ้อน อย่างไรก็ตามในกรณีที่รุนแรงมากขึ้นโพลีไฮโดรมีนิสอาจปรากฏขึ้น (ขาดการดูดซึมโดยทารกในครรภ์ของน้ำคร่ำที่เหลือมากเกินไป); อาการบวมน้ำของทารกในครรภ์, เรื้อรัง hygroma (เนื้องอกที่เกิดในหัวหรือคอ) หรือ dysplasia ลิ้นปอด

- ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้นเล็กน้อยเนื่องจากมีการกลายพันธุ์ของยีน RAS และใน PTPN11 ที่เกี่ยวข้องกับทั้ง Noonan syndrome และการปรากฏตัวของมะเร็งบางชนิด

- ความน่าจะเป็นของการพัฒนาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myelomonocytic

สาเหตุแรกของการเสียชีวิตของโรคนี้ขึ้นอยู่กับการดำรงอยู่และประเภทของโรคหลอดเลือดพิการ แต่กำเนิด

- สามารถเชื่อมโยงกับความนับถือตนเองต่ำหรือภาวะซึมเศร้า (Ballesta-Martínez, 2010)

การรักษา

การรักษาอาการของนันนันจะขึ้นอยู่กับอาการที่ปรากฏและความรุนแรงของโรค การแทรกแซงมุ่งเน้นไปที่:

- การรักษาของหัวใจ: มัน เป็นสิ่งสำคัญที่ฟังก์ชั่นการเต้นของหัวใจจะต้องตรวจสอบเป็นระยะ โดยปกติแล้วยาที่มีประสิทธิภาพมักใช้แก้ปัญหาหัวใจ หากการมีส่วนร่วมเกี่ยวข้องกับลิ้นหัวใจการผ่าตัดอาจเหมาะสม

- การรักษาสำหรับการชะลอการเจริญเติบโตหรือปัญหาจิต: ในหลายกรณีระดับฮอร์โมนการเจริญเติบโตต่ำกว่าปกติซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมมันได้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยฮอร์โมนการเจริญเติบโต somatropin มีประสิทธิภาพ ( Norditropin)

Romano ที่อัล (1996) ศึกษาการตอบสนองของฮอร์โมนการเจริญเติบโตในเด็กที่มีอาการนี้เป็นเวลาประมาณ 4 ปีโดยสังเกตว่ามีการปรับปรุงความสูงอย่างมีนัยสำคัญแม้ครึ่งหนึ่งของผู้เข้าร่วมในวัยผู้ใหญ่สูงกว่าที่คาดไว้

ตอนแรกก็คิดว่ามันจะดีขึ้นเฉพาะในกรณีของผู้ป่วยที่ไม่มีการกลายพันธุ์ใน PTPN11 แต่หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการใช้งานในระยะยาวจะเป็นประโยชน์ในผู้ป่วยทุกคน

- อาหารที่เพียงพอ: เนื่องจากโรคนี้มักจะทำให้เกิดปัญหาในแต่ละบุคคลสำหรับอาหาร ในทารกแรกเกิดอาจมีความจำเป็นต้องปลูกฝังหลอด nasogastric หรือระบบทางเดินอาหาร

- รักษาปัญหาการเรียนรู้: ด้วยโปรแกรมการศึกษาส่วนบุคคลที่ปรับให้เหมาะกับเด็ก หากตรวจพบตั้งแต่อายุยังน้อยมากมันเป็นสิ่งจำเป็นที่จะกระตุ้นมันด้วยการสร้างสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์ให้กับมัน

- การผ่าตัดตา: มัน เป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องมีการสอบอย่างน้อยทุกสองปีเพราะมันเป็นเรื่องธรรมดาที่จะมีปัญหาการมองเห็นในสภาพนี้ ในบางกรณีเช่นต้อกระจกอาจจำเป็นต้องผ่าตัด

- รักษาอาการเลือดออกผิดปกติ: ในการทำเช่นนี้คุณควรหลีกเลี่ยงแอสไพริน (แอสไพริน) และผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนผสมของมัน แพทย์อาจกำหนดยาเพื่อควบคุมการแข็งตัวของเลือดทั้งนี้ขึ้นอยู่กับเงื่อนไขของแต่ละบุคคล

- ปรับปรุงปัญหาต่อมน้ำเหลือง: ถึงแม้ว่าอาการจะไม่เหมือนกัน แต่ก็จำเป็นต้องคำนึงถึงเนื่องจากมีสาเหตุที่แตกต่างกันในแต่ละที่ได้รับผลกระทบ แต่ก็มีความซับซ้อนในการสร้างการรักษาที่ถูกต้อง

ในกรณีที่ของเหลวสะสมอยู่รอบปอดและหัวใจอาจจำเป็นต้องใส่ท่อเข้าไปในอกเพื่อระบายของเหลว หากปัญหายังคงอยู่ควรทำการผ่าตัด

- แก้ไขการเปลี่ยนแปลงในอวัยวะเพศและทางเดินปัสสาวะ: หากปัญหาเกี่ยวกับอัณฑะที่ไม่ได้สืบเชื้อสายมาผ่าตัดอาจจะได้รับคำแนะนำ ขอแนะนำให้เลือกตัวเลือกนี้ก่อนที่เด็กจะเข้าโรงเรียน

หากเป็นการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะแพทย์จะสั่งยาปฏิชีวนะที่จำเป็น ในทางตรงกันข้ามถ้าเราพูดถึงความผิดปกติของลูกอัณฑะสามารถใช้การทดแทนฮอร์โมนเพศชายได้

ปัจจุบันมีองค์กรและสมาคมหลายแห่งที่ให้การสนับสนุนผู้ที่ได้รับผลกระทบและครอบครัวที่มีอาการของนันนันเช่นสมาคมโรคนันสเปน, สมาคมโรคซินโดรมนูนันของอาร์เจนตินาหรือสมาคมซินโดรมนูนัน มีเพียงบางส่วนเท่านั้น

การป้องกัน

ในฐานะที่เป็นโรคนี้เป็นทางพันธุกรรมการป้องกันมุ่งเน้นไปที่ด้านนี้ มีหลายกรณีที่การกลายพันธุ์เกิดขึ้นเป็นครั้งแรก (ในกรณี novo) อย่างไรก็ตามมันครอบคลุมน้อยกว่า 1% และยังไม่ทราบแน่ชัดว่าอะไรเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิด

ผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจะมีความเสี่ยง 50% ในการตั้งครรภ์แต่ละครั้งเพื่อถ่ายทอดความผิดปกตินี้ให้กับลูกหลานของตนดังนั้นบุคคลควรทราบข้อมูลนี้เมื่อพิจารณาถึงการเลี้ยงดูครอบครัว หากตรวจพบข้อบกพร่องเกี่ยวกับโมเลกุลการศึกษาทางพันธุกรรมก่อนคลอดสามารถทำได้ในการตั้งครรภ์ในอนาคต

สิ่งสำคัญคือการตรวจสอบอาการโดยเร็วที่สุดโดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีประวัติครอบครัวของโรคนี้