Quinolones: กลไกการออกฤทธิ์และการจำแนกประเภท

Quinolones เป็นกลุ่มของตัวแทนเภสัชวิทยาสังเคราะห์ที่มีการกระทำ bacteriostatic และฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาของการติดเชื้อทั้งในมนุษย์และยารักษาสัตว์ มันเป็นยาที่สังเคราะห์อย่างสมบูรณ์ในห้องปฏิบัติการ

สิ่งนี้แตกต่างจากยาปฏิชีวนะคลาสสิคเช่นเพนิซิลลินที่โมเลกุลทั้งหมด (เพนิซิลิน) หรือส่วนใหญ่ของมัน (เพนิซิลินกึ่งสังเคราะห์) ผลิตโดยสิ่งมีชีวิต (ในกรณีของเพนิซิลลินเชื้อรา) quinolones มีการใช้งานมาตั้งแต่ยุค 60 ของศตวรรษที่ยี่สิบและมีการพัฒนามานานหลายทศวรรษ

ภายในกรอบของวิวัฒนาการนี้การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโมเลกุลของมันได้รับการแนะนำเพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มพลังและขยายสเปกตรัมของการกระทำ

quinolone ถูกแบ่งออกเป็นหลายชั่วอายุคนแต่ละคนแตกต่างจากรุ่นก่อนหน้าโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเล็กน้อย แต่มีผลกระทบอย่างมากต่อการใช้งานทางคลินิก

กลไกการออกฤทธิ์

quinolones ออกแรงกระทำการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของพวกเขาโดยรบกวนการทำสำเนาดีเอ็นเอในเซลล์แบคทีเรีย

เพื่อให้แบคทีเรียทำงานได้การทำสำเนาดีเอ็นเออย่างต่อเนื่องเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้สามารถจำลองแบคทีเรียได้ ในทำนองเดียวกันมันเป็นสิ่งสำคัญที่ดีเอ็นเอของเส้นจะถูกแยกออกเกือบตลอดเวลาเพื่อให้การถอดความของ RNA และดังนั้นการสังเคราะห์สารต่าง ๆ ที่จำเป็นสำหรับชีวิตของแบคทีเรีย

แตกต่างจากเซลล์ยูคาริโอตของสิ่งมีชีวิตที่สูงกว่าซึ่ง DNA พัฒนาน้อยลงในเซลล์แบคทีเรียมันเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ดังนั้นโดยการรบกวนกลไกที่ควบคุมกระบวนการมันเป็นไปได้ที่จะกำจัดความมีชีวิตของเซลล์

เพื่อให้บรรลุสิ่งนี้ quinolones โต้ตอบกับเอนไซม์พื้นฐานสองตัวในการจำลองดีเอ็นเอ: topoisomerase II และ topoisomerase IV

การยับยั้งของ topoisomerase II

ในระหว่างกระบวนการจำลองดีเอ็นเอโครงสร้างเกลียวคู่ของมันจะไม่ถูกควบคุมโดยส่วนต่างๆ สิ่งนี้สร้างขึ้นว่านอกเหนือจากพื้นที่ที่โมเลกุลถูกแยกออก "supercoils" จะเกิดขึ้น

การกระทำปกติของ topoisomerase II คือ "ตัด" ทั้งสองเส้นของ DNA ณ จุดที่เกิด supercoiling เชิงบวกขึ้นมาแนะนำส่วนของ DNA ที่มี supercoiling เชิงลบเพื่อบรรเทาความตึงเครียดในห่วงโซ่โมเลกุลและช่วยรักษาโครงสร้างของมัน ปกติ

เมื่อถึงจุดที่มีการนำเกลียวด้านลบหันมา ligase จะทำหน้าที่ซึ่งสามารถรวมปลายทั้งสองของโซ่ตัดโดยใช้กลไก ATP ที่ขึ้นกับ ATP

มันเป็นส่วนที่แม่นยำของกระบวนการนี้ที่ quinolones ใช้กลไกการออกฤทธิ์ quinolone มีการสอดแทรกระหว่าง DNA และโดเมน ligase ของ topoisomerase II, การสร้างพันธะโมเลกุลที่มีโครงสร้างทั้งสองที่แท้จริง "ล็อค" เอนไซม์ที่ป้องกันไม่ให้มัน reattaching DNA

การกระจายตัวของดีเอ็นเอเกลียว

โดยการทำเช่นนี้ DNA strand - ซึ่งจะต้องต่อเนื่องเพื่อให้เซลล์ทำงานได้ - เริ่มที่จะแยกส่วนทำให้การจำลองเซลล์การถอดความ DNA และการสังเคราะห์สารประกอบโดยเซลล์เป็นไปไม่ได้ซึ่งท้ายที่สุด นำไปสู่การสลาย (ทำลาย) ของมัน

การจับกับ topoisomerase II เป็นกลไกหลักของการทำงานของ quinolones กับแบคทีเรียแกรมลบ

อย่างไรก็ตามการแนะนำของการปรับเปลี่ยนทางเคมีในรุ่นล่าสุดของยานี้ได้อนุญาตให้การพัฒนาของโมเลกุลกับกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียแกรมบวกแม้ว่าในกรณีเหล่านี้กลไกของการกระทำจะขึ้นอยู่กับการยับยั้งของ topoisomerase IV

การยับยั้งของ topoisomerase IV

เช่น topoisomerase II, topoisomerase IV สามารถแยกและตัดส่วนที่เป็นเกลียวคู่ของ DNA ได้ แต่ในกรณีนี้ไม่มีส่วนที่มีขดลวดลบ

Topoisomerase IV มีความสำคัญในเชิงลบของแบคทีเรียสำหรับการทำสำเนาเซลล์เนื่องจาก DNA ของ "ลูกสาวแบคทีเรีย" ยังคงติดอยู่กับ "แม่แบคทีเรีย" เป็นหน้าที่ของ topoisomerase IV เพื่อแยกเส้นทั้งสองที่จุดที่แน่นอนเพื่อให้ เซลล์ทั้งสอง (บรรพบุรุษและลูกสาว) มี DNA สองสำเนาที่แน่นอน

ในทางกลับกัน topoisomerase IV ยังช่วยกำจัดซุปเปอร์โรลที่เกิดจากการแยกสายดีเอ็นเอด้วยแม้ว่าจะไม่มีการแนะนำเกลียวด้วยการหมุนเชิงลบ

โดยการรบกวนการทำงานของเอนไซม์นี้ quinolones ไม่เพียง แต่ยับยั้งการทำซ้ำของแบคทีเรีย แต่ยังนำไปสู่การตายของแบคทีเรียที่มีการสะสมของดีเอ็นเอที่ไม่สามารถใช้งานได้นานทำให้ไม่สามารถปฏิบัติตามกระบวนการสำคัญของมันได้

สิ่งนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งต่อแบคทีเรียแกรมบวก ดังนั้นการทำงานอย่างหนักได้ทำเพื่อพัฒนาโมเลกุลที่มีความสามารถในการรบกวนการกระทำของเอนไซม์นี้สิ่งที่ประสบความสำเร็จใน quinolones รุ่นที่สามและสี่

การจำแนก quinolones

quinolones แบ่งออกเป็นสองกลุ่มใหญ่: quinolones ไม่ใช่ fluorinated และ fluroquinolones

กลุ่มแรกเป็นที่รู้จักกันว่า quinolone รุ่นแรกและมีโครงสร้างทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับกรด nalidixic ซึ่งเป็นโมเลกุลประเภทของชั้นเรียน ในบรรดา quinolones ทั้งหมดนี้เป็นคลื่นความถี่ที่มีการ จำกัด การกระทำมากที่สุด ปัจจุบันพวกเขามักจะไม่ค่อยได้รับคำสั่ง

ในกลุ่มที่สองคือ quinolones ทั้งหมดที่มีอะตอมฟลูออรีนอยู่ในตำแหน่งที่ 6 หรือ 7 ของวงแหวน quinoline ตามการพัฒนาของพวกเขาพวกเขาแบ่งออกเป็น quinolones รุ่นที่สองสามและสี่

Quinolones รุ่นที่สองมีคลื่นความถี่ที่กว้างกว่า Quinolones รุ่นแรก แต่ยังคง จำกัด เฉพาะแบคทีเรียแกรมลบ

ในทางตรงกันข้าม quinolone รุ่นที่สามและสี่ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้มีผลกับเชื้อโรคในทางบวกของแกรมดังนั้นพวกเขาจึงมีสเปกตรัมที่กว้างกว่ารุ่นก่อน ๆ

ด้านล่างเป็นรายการของ quinolones ที่เป็นของแต่ละกลุ่ม ในสถานที่แรกของรายการเป็นประเภทยาปฏิชีวนะของแต่ละชั้นเรียนซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีที่สุดใช้และกำหนด ในส่วนที่เหลือของตำแหน่งโมเลกุลที่รู้จักกันน้อยของกลุ่มจะถูกตั้งชื่อ

quinolones รุ่นแรก

- กรด Nalidixic

- กรดออกซาลิก

- กรด Pipemidic

- Cinoxacin

quinolones รุ่นแรกใช้ในปัจจุบันเป็นยาฆ่าเชื้อโรคในปัสสาวะเท่านั้นเนื่องจากความเข้มข้นของซีรัมของพวกเขาไม่ถึงระดับที่ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ดังนั้นพวกเขาจึงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพวกเขากำลังจะดำเนินการเกี่ยวกับเครื่องมือ

quinolones รุ่นที่สอง

- Ciprofloxacin (อาจเป็น quinolone ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการรักษาโรคติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ)

- Ofloxacin

Ciprofloxacin และ oflaxin เป็นตัวแทนหลักสองประการของ quinolones รุ่นที่สองที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียทั้งในทางเดินปัสสาวะและในการตั้งค่าระบบ

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin และ rufloxacin ก็เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มนี้ถึงแม้ว่าพวกเขาจะใช้บ่อยน้อยกว่าเนื่องจากการกระทำของพวกเขาถูก จำกัด ส่วนใหญ่ทางเดินปัสสาวะ

นอกเหนือจากกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียแกรมลบควินโอโลนรุ่นที่สองยังมีผลต่อ enterobacteria, staphylococci และแบคทีเรียในระดับหนึ่งเทียบกับ pseudomonas aeruginosa

quinolones รุ่นที่สาม

- Levofloxacin (รู้จักกันว่าเป็นหนึ่งใน quinolone แรกที่มีผลต่อสเตรปโทคอกคัสและระบุอย่างเป็นทางการในการติดเชื้อทางเดินหายใจ)

- Balofloxacin

- Temafloxacin

- Paxufloxacin

ในกลุ่มยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้จะได้รับกิจกรรมต่อต้านยาแกรมบวกและเสียสละกิจกรรมต่อต้านยาแกรมลบ

quinolones รุ่นที่สี่

ยาปฏิชีวนะประเภทของกลุ่มนี้คือ moxifloxacin ซึ่งได้รับการออกแบบโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อรวมในยาเดี่ยวกิจกรรมคลาสสิกกับแกรมลบของ fluoroquinolones รุ่นแรกและรุ่นที่สองที่มีกิจกรรมต่อต้านกรัมบวกของรุ่นที่สาม

Gatifloxacin, clinafloxacin และ prulifloxacin ได้รับการพัฒนาร่วมกับ moxifloxacin; ทั้งหมดเหล่านี้เป็นยาปฏิชีวนะในวงกว้างที่มีกิจกรรมระบบกับแกรมลบ, แกรมบวก (Streptococci, Staphylococcus), แบคทีเรียที่ผิดปกติ (Chlamydia, Mycoplasma) และแม้กระทั่งพี aeruginosa